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Aktuelles

Erhöht Clarithromycin das Sterberisiko bei KHK-Patienten? – FDA Alert

KOPENHAGEN/WASHINGTON. Eine kurzfristige Therapie mit dem Makrolid-Antibiotikum Clarithromycin erhöht bei Patienten mit manifester koronarer Herzkrankheit (KHK) möglicherweise das kardiovaskuläre Sterberisiko. Zu diesem Ergebnis kommt eine randomisierte kontrollierte Studie dänischer Kardiologen, die im britischen Ärzteblatt (BMJ 2005: doi:10.1136/bmj.38666.653600.55) veröffentlicht wurde. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA reagiert mit einem Warnhinweis. Es bestehen jedoch Zweifel an der Kausalität.

Die CLARICOR-Studie sollte zeigen, dass eine kurzfristige Antibiotika-Therapie über zwei Wochen mit Clarithromycin (500mg/die) Patienten mit Herzinfarkt oder Angina pectoris in der Vorgeschichte vor weiteren Infarkten schützt. Die randomisierte kontrollierte Studie, an der 4 373 Patienten aus dem Großraum Kopenhagen teilnahmen, gehörte zu einer Gruppe von klinischen Experimenten, die der Infektionshypothese der Atherosklerose nachgingen.

Sie besagt, dass eine Infektion mit Chlamydia pneumoniae der Ausgangspunkt für das entzündliche Geschehen in den Wänden der großen Gefäße ist, die schließlich zu einer Atherosklerose führen. Der Erreger oder besser Spuren davon, war in atherosklerotischen Plaques nachgewiesen worden. Studien zeigten, dass Patienten mit Atherosklerose häufiger Antikörper gegen C. pneumoniae im Blut haben. Inzwischen ist das Interesse an dieser Hypothese zurückgegangen, da keine Interventionsstudie einen signifikanten Nutzen der Antibiotikabehandlung zeigen konnte. Stattdessen ergaben sich in einigen Untersuchungen Hinweise auf eine erhöhte Rate von kardiovaskulären Komplikationen, die jedoch nicht signifikant war.

Auch in der CLARICOR-Studie war die kardiovaskuläre Komplikationsrate zunächst nur leicht erhöht. Wäre die Studie nach einem Jahr beendet worden, hätte sie statistisch kein signifikantes Risiko ergeben, schreiben Christian Jespersen vom Bispebjerg Hospital in Kopenhagen und Mitarbeiter. Die Patienten wurden jedoch über drei Jahre nachbeobachtet. Während dieser zwei zusätzlichen Jahre stieg das Risiko auf den primären Endpunkt (Composite-Endpunkt aus Tod, Herzinfarkt oder Instabile Angina) kontinuierlich an. Am Ende war er um 15 Prozent erhöht (Hazard Ratio 1,15).

Bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,99 bis 1,34 wurde das Signifikanzniveau zwar verfehlt. Dies traf auch auf den sekundären Endpunkt (kardiovaskuläre Mortalität, Herzinfarkt oder instabile Angina) zu: Hazard Ratio 1,17 (0,98 bis 1,40). Doch in dem Endpunkt Gesamtsterblichkeit wurde ein signifikanter Anstieg um 27 Prozent (Hazard Ratio: 1,27; 1,03 bis 1,54) verzeichnet. Im Clarithromycin-Arm der Studie starben in den ersten drei Jahren 212 Patienten (9,8 Prozent), im Placebo-Arm waren es nur 172 Patienten (7,8 Prozent). Der Unterschied war in erster Linie auf eine vermehrte Zahl von kardiovaskulären Todesfällen zurückzuführen: 5,1 Prozent unter Clarithromycin versus 3,5 Prozent unter Placebo, woraus die Autoren eine Hazard Ratio von 1,45 (1,09-1,92) berechnen, ein Anstieg um fast die Hälfte.

Dies war ein überraschendes Ergebnis, denn die meisten Ereignisse traten erst zu einer Zeit auf, als die Antibiotika-Therapie bereits mehr als ein Jahr zurücklag. Die FDA verzichtet deshalb vorerst darauf, eine Änderung der Zulassungsbedingungen zu verfügen. In ihrem Health Alert beschränkt sich die Behörde darauf, die Ergebnisse mitzuteilen. Ob es später zu weiterreichenden Konsequenzen kommen wird, bleibt abzuwarten.

Als möglichen Pathomechanismus nennen Jespersen und Mitarbeiter eine Blockade der kardialen Kaliumkanäle, die auch für andere Makrolide belegt ist. Dies könnte zu einer Verlängerung der QT-Zeit im EKG und einem erhöhten Risiko von Torsades de pointes führen, die schnell in ein Kammerflimmern abgleiten. Ein erhöhtes Risiko für einige Makrolide ist bei Patienten dokumentiert, die weitere von den Cytochrom-P450- 3 A-Isoenzymen metabolisierte Medikamente einnehmen. Das Risiko besteht jedoch nur, wenn noch Moleküle des Makrolids im Körper vorhanden sind, was mehr als ein Jahr nach dem Ende der Therapie kaum zu erwarten ist. So bleiben die Ergebnisse rätselhaft und die Zulassungsbehörden werden sich intensiv mit der Frage beschäftigen, ob es sich nicht doch um einen Zufallsbefund gehandelt hat.

Stellungnahmen der europäischen und der deutschen Zulassungsbehörde lagen zum Berichtszeitpunkt noch nicht vor.

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Quelle: Newsletter Deutsches Ärzteblatt vom 12. Dezember 2005

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