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Aktuelles

Vogelgrippe: Impfstoff im Tierversuch erfolgreich – weitere Viren sequenziert

Pittsburgh/Memphis - US-Forscher haben einen gentechnischen Impfstoff entwickelt, der Mäuse und Hühner zuverlässig vor einer tödlichen Vogelgrippe schützt. Der Impfstoff könnte in Zellkulturen innerhalb kürzester Zeit produziert und auf Veränderungen der Viren angepasst werden, schreiben die Forscher im Journal of Virology (2006; 80: 1959-1964). Eine andere Arbeitsgruppe hat das Genom von 169 verschiedenen Vogelgrippe-Viren sequenziert (Science 2006; doi 10.1126 /science.1121586 (2006) und dabei überraschende neue Erkenntnisse zur Pathogenese gewonnen.

Derzeit müssen die Grippe-Impfstoffe in befruchteten Hühnereiern gezüchtet werden. Das ist nicht nur kostspielig, weil mehrere Millionen Hühnereier benötigt werden, sondern auch zeitaufwendig. Die Impfstoffproduktion dauert mehrere Monate, und die WHO muss frühzeitig “erraten”, welche Grippeerreger für die nächste Saison zu erwarten sind. Eine Alternative ist die Konstruktion von gentechnischen Impfviren, wie sie die Gruppe um Andrea Gambotto von der Universität Pittsburgh untersucht hat. Die Forscher haben das Hämagglutinin-Gen des Vogelgrippe-Virus A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) – es war für die Erkrankungen in Vietnam im Jahr 2004 verantwortlich – in ein harmloses Adenovirus (beispielsweise Auslöser eines einfachen Schnupfens) eingebaut. Das Hämagglutinin-Gen kodiert normalerweise ein Glykoprotein auf der Oberfläche der Grippeviren. Im Impfstoff soll es eine Immunreaktion gegen das Vogelgrippe-Virus auslösen. Es wurden verschiedenen Vakzinen konstruiert. Eine Vakzine enthält das gesamte Hämagglutinin-Gen, die anderen nur Teile davon.

Die Vakzinen wurde zunächst an Mäusen untersucht. Dabei stellte sich heraus, dass die Impfviren, denen das gesamte Hämagglutinin-Gen eingepflanzt wurde, die stärkste Immunreaktion zeigten. Hier kam es neben einer Bildung von Antikörpern auch zu einer Stimulierung der T-Zellen, sodass die beiden wesentlichen Arme der Immunantwort auf die mögliche Exposition mit einem Vogelgrippe-Virus vorbereitet wurden. Tatsächlich erkrankten die Tiere, die 70 Tage nach der Impfung mit Vogelgrippeviren inokuliert wurden, nur leicht. Alle ungeimpften Tiere verendeten dagegen innerhalb weniger Tage.

Als nächstes wurden Hühner geimpft. Auch hier wirkte die gentechnische Vakzine protektiv. Die Tiere, die 21 Tage nach der Impfung den Vogelgrippeviren ausgesetzt wurden, überlebten, während die nicht-geimpften Tiere an der Vogelgrippe starben. Eine Schutzwirkung wurde allerdings nur mit einer subkutanen Impfung erzielt. Die – in der Praxis wesentlich einfachere –  intranasale Impfung scheint weniger effektiv zu sein.

Ob die Impfstoffe auch beim Menschen funktionieren würden, ist noch offen. Das würde letztlich auch von der genetischen Zusammensetzung des Virus abhängen. Ein wesentlicher Vorteil der gentechnischen Impfstoffe ist jedoch, dass sie relativ schnell in Zellkulturen vermehrt werden können und die Anpassung der Impfstoffe rascher als bisher erfolgen könnte.

Genaue Informationen über die genetische Zusammensetzung der Viren sind nicht nur eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung derartiger Impfstoffe. Sie versprechen auch Erkenntnisse zu der ungewöhnlichen Pathogenität der Vogelgrippeviren. Von den 152 von der WHO registrierten Patienten sind 83 gestorben. Die Letalität ist damit weitaus höher als bei der herkömmlichen Grippe. Woran dies liegt, ist bisher weitgehend unklar.

Zu überraschenden Einsichten hat hier die Sequenzierung von 169 Vogelgrippeviren geführt, die US-Forscher der St. Jude Kinderklinik in Memphis im US-Staat Tennessee durchgeführt haben. Die Forscher konnten dabei auf eine weltweit wohl einzigartige Sammlung von Grippeviren zurückgreifen. Über 30 Jahre lang hatte der Virologe Robert Weber 11.000 verschiedene Virenstämme gesammelt, darunter 7.000 Vogelgrippeviren. Innerhalb weniger Monate konnten die Forscher 3,7 Millionen Basenpaare, die Buchstaben des genetischen Codes, entziffern, womit sich die Einträge in eine “GenBank” der Grippe-Viren auf einen Schlag verdoppelte.

Die Grippeviren bestehen aus 8 RNA-Segmenten, die elf bekannte Proteine kodieren. Bisher nahm man an, dass die Pathogenität ausschließlich durch die Gene für Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA) bestimmt wird. Diese Gene enthalten die genetische Information für zwei Glykoproteine auf der Oberfläche der Viren. Die Eiweiße sind für die Ankopplung der Viren an die Zellen von zentraler Bedeutung. Tatsächlich fanden die Forscher bei den Vogelgrippe-Viren deutliche Abweichungen.

Außerdem scheint ein weiteres Gen für die zerstörerische Wirkung der Vogelgrippe-Viren von großer Bedeutung zu sein: Ein so genanntes NS-Gen kodiert zwei Eiweiße (NS1 und NS2), die keine Bauteile des Virus sind. Sie werden aber während der Vermehrung des Virus in der Zelle benötigt, um den Zusammenbau der Viren zu steuern. Bei den Vogelgrippe-Viren haben die Forscher nun eine Variante in NS1 entdeckt, die den intrazellulären Stoffwechsel der infizierten Zellen offenbar sehr stark schädigt. Bei den NS1-Varianten der normalen Grippeviren scheint das nicht der Fall zu sein. Aus solchen Entdeckungen können sich durchaus Anregungen für neue Medikamente ergeben. Der nächste Schritt wird aber darin bestehen, die Hypothese der pathogenen Bedeutung von NS1 in weiteren tierexperimentellen Studien zu überprüfen.

Links zum Thema

Quelle: Newsletter Deutsches Ärzteblatt vom 27. Januar 2006

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