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heute ist der 17.07.2018  letzte Änderung am 05.07.2018 

Aktuelles

Zum Tigecyclin-Beitrag auf der PEG-Homepage

FDA-Statement zu Tigecyclin differenziert bewerten:
Überschriften und Aussagen können irreführend sein

In einem Beitrag auf der PEG-Homepage heißt es: „Die US amerikanische Food and Drug Association (FDA) weist in einer Stellungnahme auf eine höhere Sterblichkeit unter der Anwendung von Tigecyclin (Handelsname Tygacil) im Vergleich zu anderen Antibiotika hin. Die Auswertung von 13 klinischen Prüfungen in zugelassenen und nicht-zugelassenen Indikationen ergab eine Sterblichkeitsrate von 4% (150/3788) unter den Patienten, die Tigecyclin erhielten, im Vergleich zu 3% (110/3646) unter den Patienten, denen eine Vergleichsmedikation verabreicht wurde. Besonders groß war der Unterschied bei Patienten mit einer Beatmungspneumonie, wenn auch nicht signifikant.“

Als langjährige Anwender des Glycylcyclin-Antibiotikums Tigecyclin (Tygacil®) auf der Intensivstation, in der Chirurgie sowie in der Mikrobiologie ist es uns ein Anliegen zur FDA-Stellungnahme und dem auf der PEG-Homepage veröffentlichten Beitrag wie folgt Stellung zu nehmen. Dies gilt auch bezüglich der kürzlich erfolgten Stellungnahme der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA).

Zunächst einmal sei darauf hingewiesen, dass bei hospitalisierten Patienten weder eine Sterblichkeitsrate von 3% noch von 4% hoch ist. Die Ergebnisse hochkarätiger Studien belegen bei einem Patientenklientel auf der Intensivstation und/oder mit Grunderkrankungen und schweren Infektionsverläufen Letalitätsraten, die in einem deutlich höheren Bereich liegen (Girou 1998; Jarvis 1996; Rocker 2004).

Bei sorgfältiger Analyse der von der FDA zugrunde gelegten klinischen Tigecyclin-Studien, die in publizierter Form zur Verfügung stehen, müssen die Schlussfolgerungen und daraus gezogenen Konsequenzen sowie Überschriften und Zusammenfassungen von unserer Seite kritisch bewertet werden.

Die auf der PEG-Homepage genannte Überschrift „FDA weist auf höhere Sterblichkeit unter Tigecyclin im Vergleich zu anderen Antibiotika hin“ kann einen Eindruck vermitteln, der nicht den wissenschaftlichen Gegebenheiten und klinischen Daten gerecht wird.

Die im Folgenden genannten Fakten sollten eine differenziertere Bewertung ermöglichen:

  • Zunächst einmal sei darauf hingewiesen, dass es sich bei der in der FDA-Stellungnahme genannten Sterblichkeit um die Gesamtmortalität handelt und nicht um infektions-bedingte Todesfälle.
  • In die o.g. Auswertung gehen darüber hinaus klinische Studien ein, für die Tigecyclin keine Zulassung hat.
  • Der Unterschied in der Gesamtmortalität  – unter Einbeziehung der nicht zugelassenen Indikationen – ist 0,6%.  Unterschieden dieser Größenordnung wird üblicherweise keine so große Bedeutung beigemessen wie dies hier der Fall zu sein scheint.
  • Sofern nicht zugelassene Indikationen unberücksichtigt bleiben, reduziert sich  der ohnehin geringe  Unterschied in der Gesamtmortalität von 0,6% auf <0,6%.

Weiterhin sollte berücksichtigt werden, dass

  • bei den für Tigecyclin zugelassenen Indikationen cIAI, cSSTI und CAP (Zulassung  in den USA und Kanada) kein signifikanter Unterschied in der Gesamtsterblichkeit besteht (Unterschied der Gesamtmortalität in der Tigecyclin-Gruppe und den Vergleichsantibiotika 0,7%, 0,8%, 0,2%) (Babinchak 2005; Ellis-Grosse 2005; Tanaseanu 2008),
  • bei der nicht zugelassenen Indikation „Nicht-beatmungspflichtige nosokomiale Pneumonie“ die Zahl der Sterblichkeit in beiden Gruppen identisch ist (Gesamtmortalität jeweils 12,2% unter Tigecyclin oder Imipenem),
  • ein numerisch größerer Unterschied in der Zahl der Todesfälle nur bei Patienten mit nosokomialen Beatmungspneumonien dokumentiert wurde (keine zugelassene Tigecyclin-Indikation).

In diesem Zusammenhang sei an klinische Studien in den neunziger Jahren erinnert, in denen bewährte Breitspektrumantibiotika bei schweren nosokomialen Pneumonien signifikant schlechter abgeschnitten hatten als die Vergleichsantibiotika (Brun-Buisson 1998; Jaccard 1998) . Als Konsequenz wurden Folgestudien in höherer Dosierung bei dieser Indikation durchgeführt. Keinesfalls aber wurden die Ergebnisse auf andere Indikationen übertragen, in denen sich das Präparat in der zugelassenen Dosierung bewährt hatte. Dies sollte auch für Tigecyclin gelten, das gute klinische und bakteriologische Erfolgsraten in der zugelassenen Dosierung vorweisen kann, die aus unserer eigenen Erfahrung im klinischen Alltag bestätigt werden können.

Im Statement auf der PEG-Homepage heißt es weiterhin „Als mögliche Ursache für den beobachteten Unterschied wird vermutet, dass die zumeist bakteriostatische Wirksamkeit von Tigecyclin bei schweren Infektionen nicht immer ausreichend ist.“

Auch hierzu sei eine Anmerkung erlaubt: Die FDA selbst weist in ihrem Text daraufhin, dass es in den Zulassungsstudien keinen Unterschied in den klinischen Heilungsraten zwischen dem überwiegend bakteriostatisch wirkenden Tigecyclin und den bakteriziden Vergleichsantibiotika (Carbapenem Imipenem bei cIAI, Aztreonam/Vancomycin bei cSSTI, Fluorchinolon Levofloxacin bei CAP) gegeben hat. Dies gilt auch für Patienten mit begleitender Bakteriämie wie die folgende Tabelle zeigt (Babinchak 2005; Ellis Grosse 2005; Tanaseanu 2008).

Tabelle

 

 

 

 

Tabelle (hier klicken, pdf-Datei)

In den zugelassenen Indikationen hat sich Tigecyclin – in der zugelassenen Dosierung – somit als eine wichtige Therapieoption bei Patienten mit komplizierten Infektionen und Risikofaktoren für multiresistente gramnegative und oder grampositive Erreger bewährt - auch bei Patienten mit begleitender Bakteriämie. Aktuelle Tigecyclin-Ergebnisse bei schweren nosokomialen Klinikinfektionen, die mittlerweile in publizierter Form zur Verfügung stehen, bestätigen dies (Eckmann 2010; Bassetti 2010, Swoboda 2008).

Im klinischen Einsatz ist Tigecyclin aber nicht als „Rescue Medication“ zu bewerten, die erst dann zum Einsatz kommt, wenn alle anderen verfügbaren Therapieoptionen versagt haben. Tigecyclin erweitert vielmehr die Palette der Breitspektrumantibiotika für die empirische Initialtherapie und die gezielte Therapie, gerade auch um den Antibiotika-Selektionsdruck auf verschiedene Antibiotika-Klassen und –Präparate zu verteilen. Hierbei ist der unterschiedliche Wirkmechanismus im Vergleich zu allen anderen hier empfohlenen Breitspektrumantibiotika von Bedeutung, ebenso wie die nachgewiesene gute klinische Wirksamkeit bei multiresistenten gramnegativen und grampositiven Erregern (Mutters 2010; Eckmann 2010; Bassetti 2010; Heizmann 2007; Schmitz 2007; Hu 2007).

Insbesondere vor dem Hintergrund steigender Resistenzen durch ESBL-bildende oder sonstige multiresistente Enterobacteriaceae und einer Ausbreitung Carbapenemase-bildender Keime weltweit stellt Tigecyclin auch für die Zukunft eine wichtige Therapieoption dar (Bodmann 2010 PEG-Empfehlungen).

  1. Babinchak T, Ellis-Grosse E, Dartois N, et al.  The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: Analysis of pooled clinical data. Clin Infect Dis 2005;41:354-366.
  2. Bassetti M, Nicolini L, Repetto E, et al. Tigecycline use in serious nosocomial infections: a drug use evaluation. BMC Infect Dis 2010;10:287ff.
  3. Bodmann KF, Grabein B und die Expertengruppe der PEG:Therapieempfehlungen 2010
  4. Brun-Buisson, C, Sollet, JP, Schweich, H, et al Treatment of ventilator-associated pneumonia with piperacillin-tazobactam/amikacin vs ceftazidime/amikacin: a multicenter, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 1998;26,346-354.
  5. Eckmann C., Heizmann W.R., Bodmann K.F. et al. Pespective, non-interventional, multicentre trial of tigecycline in the treatment of severely ill patients. Chemother J 2010; 19: 165
  6. Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N, et al. The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections; results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect Dis. 2005;41(suppl 5):S341-S353.
  7. Girou E. et al. Risk Factors and Outcome of Nosocomial Infections: Results of a Matched Case-control Study of ICU Patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 157, Number 4, April 1998, 1151-1158
  8. Heizmann WR. Tigecyclin eine neue Therapieoption bei ESBL-Infektionen. HAI Berlin 2007; PO 2.40.
  9. Hu J, Yin MT, Furuya EY, et al. Tigecycline Outcomes for Infections due to Multi-Drug-Resistant Gram-Negative Organisms. ICAAC 2007; Abstract/Poster K-445.
    10. Jarvis WR. Selected aspects of socioeconomic impact of nosocomial infections:morbidit , mortality, cost, and prevention. Infect Control Hosp Epidemiol. 1996; 17(8):552 ff.
  10. Jaccard C et al. Prospective Randomized Comparison of Imipenem-Cilastatin and Piperacillin-Tazobactam in Nosocomial Pneumonia or Peritonitis. Antimicrob Agents Chemother 1998 ; 42(11):2966-2972
  11. Mutters NT, Mutters R. Multiresistenz auf der ITS – eine verlorene Schlacht? Deutscher Ärzteverlag DIVI 2010;1(4):138-143).
  12. Nair M, Weinstein MP. Treatment of Bacteremia Caused by Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria: A Four-year Observational Analysis. ICAAC 2007, Abstract/Poster K-404.
    14.  Rocker D et al. Clinician Predictions of Intensive Care Unit Mortality. Crit Care Med. 2004;32(5)
  13. Schmitz FJ. Tigecyclin - das erste Breitspektrumantibiotikum mit guter Wirksamkeit gegen MRSA und VRE. HAI Berlin 2007;PO 4.77.
  14. Swoboda S, Ober M, Hainer C, et al. Tigecycline for the treatment of patients with severe sepsis or septic shock: a drug use evaluation in a surgical intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2008; 61(3): 729-33.
  15. Tanaseanu C, Bergallo C, Teglia O, et al. Integrated results of 2 phase 3 studies comparing tigecycline and levofloxacin in community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2008;61:329-338.

gez.
Dr. Klaus-Friedrich Bodmann, Eberswalde*
PD Dr. Christian Eckmann, Peine
Prof. Dr. Wolfgang Heizmann, Berlin
Prof. Dr. Reinier Mutters, Marburg
Prof. Dr. Franz-Josef Schmitz, Minden

*Klinikum Barnim GmbH, Werner Forßmann Krankenhaus
Rudolf-Breitscheid-Straße 100
16225 EberswaldeTel.: (033 34) 69-18 01
Fax: (033 34) 69-19 12
Email: kf.bodmann(at)klinikum-barnim.de

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