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Dexamethason verstärkt Chinolon-induzierte Effekte auf Sehnenzellen vom Menschen in vitro

 

 

 


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Präsentation
Judith Sendzik(1), M. Shakibaei(2), M. Schäfer-Korting(3), R. Stahlmann(1)
(1) Charité – Universitätsmedizin Berlin
Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Garystraße 5
D - 14195 Berlin
Fon: +49 / 30 / 8445 - 1776
Fax: +49 / 30 / 8445 - 1763
eMail: judith.sendzik@charite.de

(2) Ludwig-Maximilians-Universität, Institut für Anatomie, München

(3) Freie Universität Berlin, Institut für Pharmazie
 

 

 

 

Tendopathien sind als seltene aber schwerwiegende unerwünschte Wirkung der antibakteriell wirksamen Chinolone seit den 80er Jahren bekannt. Aus retrospektiven Studien und Fallberichten konnte auch abgeleitet werden, dass eine gleichzeitige oder vorangegangene Therapie mit Glukokortikoiden das Risiko für eine Chinolon-induzierte Schädigung der Sehne erhöht.

In einem in vitro-Modell mit primären Sehnenzellen vom Menschen wurden die Effekte von Ciprofloxacin, Levofloxacin und Dexamethason einzeln und in Kombination untersucht. Die Tenozyten wurden als Monolayer 1-4 Tage mit (a) 3 mg Ciprofloxacin oder Levofloxacin / L Medium (b) 0,1 nM Dexamethason (ca. = 0,039 µg / L) und (c) Ciprofloxacin oder Levofloxacin (3 mg / L) plus 0,1 nM Dexamethason inkubiert. Die ultrastrukturellen Veränderungen wurden mittels Elektronenmikroskopie analysiert. Biochemisch erfolgte eine semiquantitative Auswertung der Effekte auf u. a. beta1-Integrine, aktiviertes  Shc (src homology collagen) und aktivierte Caspase-3 (casp-3) mit Hilfe des Western Blottings.

Bereits 3 mg / L Ciprofloxacin führten ab dem dritten Inkubationstag zu einer deutlichen Reduktion der 1-Integrin-Menge, während kein Effekt nach Inkubation mit 3 mg Levofloxacin / L Medium oder 0,1 nM Dexamethason im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle nachgewiesen werden konnte. Höhere Konzentrationen beider Chinolone (10 mg / L) bzw. von Dexamethason (10^-7 M) führten zu einer Reduktion der Signalrezeptoren ab dem ersten Behandlungstag. Bei der jeweiligen Kombination der Chinolone (3 mg / L) mit 0,1 nM Dexamethason trat die  Verminderung der beta1-Integrin-Menge rascher auf: für Ciprofloxacin plus Dexamethason ab dem ersten Inkubationstag, für Levofloxacin plus Dexamethason ab Tag 3. Die Effekte der beiden untersuchten Chinolone auf Signalproteine, wie aktiviertes Shc, wurden durch die gleichzeitige Inkubation mit Dexamethason (0,1 nM) nicht verstärkt. Darüber hinaus konnten erste Anzeichen eines apoptotischen Zelltods in der Ultrastruktur der behandelten Tenozyten im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle gezeigt werden. Diese Ergebnisse der elektronenmikroskopischen Analyse konnten biochemisch durch den Nachweis des Apoptosemarkers „aktivierte Caspase-3“ bestätigt werden.

Die in vitro Untersuchungen zeigen, dass Dexamethason die Effekte von Ciprofloxacin bzw. Levofloxacin auf die beta1-Integrine und die aktivierte Caspase-3 in Tenozyten vom Menschen im Sinne eines zeitlich früheren Auftretens der Zellschädigung verstärkt. Dies steht in Übereinstimmung mit den klinischen Beobachtungen einer Risikoerhöhung für Chinolon-induzierte Tendopathien durch Glukokortikoide.