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Die Rolle von Pilzorganismen bei der Pathophysiologie der chronischen Rhinosinusitis (CRS) ist seit nunmehr 7 Jahren ein Schwerpunktthema in der internationalen rhinologischen Forschung. Seit der ersten Publikation der an der Mayo Klinik tätigen Arbeitsgruppe um Ponikau zu diesem Thema (Ponikau et al. Mayo Clin Proc 1999;74:877-84) konnten einige der damals sehr kontroversiell angesehenen Postulate durchaus nachvollzogen und bestätigt werden (Braun et al. Laryngoscope 2003;113:264-9).
Was hat sich seither getan?
Jeder hat Pilze in der Nase:
Pilznachweis durch Kultur:
Bei Verwendung sensibler Techniken der Pilzkultivierung aus dem Nasensekret gelang ein positiver Pilznachweis bei nahezu allen an CRS leidenden Patienten. Interessanterweise zeigten aber auch nahezu alle Probanden der nasengesunden Kontrollgruppe dieses Ergebnis (Braun et al. Laryngo Rhino Otol 2003;82:330-40). Der Nachweis von Pilzen im Nasensekret stellt nichts anderes dar, als eine Kontamination der Nase mit diesen ubiquitär vorkommenden Organismen. In einer weiteren Publikation unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass diese Kontamination bereits in den ersten 5 Tagen nach der Geburt im Nasensekret von Säuglingen nachweisbar ist. Bereits im Alter von 4 Monaten zeigen sich Pilze in vergleichbarer Regelmäßigkeit und Variabilität wie bei Erwachsenen. Der Nachweis von Pilzen im Nasensekret gesunder Kinder unterstreicht ebenso, dass die inhalierten Pilze eine Kontamination des Nasensekretes darstellen, als normaler Bestandteil der Nasenflora anzusehen und per se nicht pathologisch sind (Lackner et al. Am J Rhinol 2005;19:125-9).
Pilznachweis durch neue histologische Untersuchungstechniken:
Auch der histologische Nachweis von Pilzen konnte durch die Anwendung hochspezifischer Techniken in 100% bei CRS Patienten gezeigt werden. Diese Immunfluoreszentechnik färbt ganz spezifisch nur Chitin - ein Bestandteil der Pilzwand - an. Chitin kommt im menschlichen Körper sonst nicht vor. In Serienschnitten gelang der histologische Pilznachweis mittels GMS in 76%, hingegen mit Chitinase-Färbung in 100% der untersuchten Patienten (Taylor et al. Otolaryngol Head Neck Surg 2002;127:377-83).
Was unterscheidet nun Kranke von Gesunden?
Morphologisch findet sich bei der CRS eine massive Eosinophilie im Gewebe und im Nasenschleim. Eosinophile Granulozyten durchwandern die Basalmembran um in den Nasenschleim zu gelangen, wo sie durch Freisetzung ihrer Proteine - insbesonders Major Basic Protein (MBP) - die Pilze zu zerstören versuchen. Forscher der Mayo Klinik zeigten, dass MBP nur im Nasenschleim, nicht aber im Gewebe der Patienten messbar ist - die Freisetzung dieses hochtoxischen Proteins aus den Eosinophilen also nur im Nasenschleim erfolgt. Die dort gemessenen MBP Konzentrationen waren bis 3000fach höher als die für eine Schädigung des respiratorischen Epithels notwendige MBP Konzentration. Diese Reaktion der Eosinophilen findet bei Gesunden nicht statt (Ponikau et al. J Allergy Clin Immunol 2005;116:362-9).
Warum reagieren die Eosinophilen, das Immunsystem inadäquat?
Das Immunsystem der CRS Patienten reagiert offensichtlich "falsch" auf diese ubiquitär in jeder Nase vorkommenden Organismen.
Die Mainzer Arbeitsgruppe um Gosepath konnte mit Hilfe der PCR Alternaria-Pilz-DNA in der Schleimhaut von CRS Patienten nachweisen. Bei gesunden Kontrollen war dies nicht der Fall. Möglicherweise kann diese Pilz-DNA als "Messenger" verstanden werden, der es dem Immunsystem der Patienten ermöglicht eine eosinophile Abwehrreaktion gegen extramuköse Pilze einzuleiten (Gosepath et al. Am J Rhinol 2004;18:9-13).
Die bei dieser T-Zell-Immunantwort stark erhöhte Freisetzung der Zytokine IL-5 (Aktivierung der Eosinophilen) und IL-13 (Rekrutierung der Eosinophilen) wurde insbesonders bei Alternaria beobachtet. Periphere Blutlymphozyten von CRS-Patienten produzierten nach in vitro Stimulation mit Pilzorganismen vermehrt die oben erwähnten Zytokine, während dies bei Lymphozyten aus dem peripheren Blut von Gesunden nicht der Fall war.
Was kann heute als gesichert angesehen werden?
Sowohl bei CRS-Patienten, als auch bei Gesunden - ab dem 4. Lebensmonat- ist der Nasenschleim durch unterschiedliche Pilzspezies kontaminiert.
Pilz-DNA findet sich in der Nasenschleimhaut – als Hinweis auf eine mögliche "Messenger"-Rolle?
Eine verstärkte Eosinophilie im Schleim findet sich bei Erkrankten. Die Freisetzung von MBP findet nur im Schleim der CRS-Patienten statt. Die gemessenen Konzentrationen schädigen sekundär die Nasenschleimhaut von außen.
Die erhöhte Freisetzung der Interleukine IL-5 und IL-13 bei Patienten zeigt sich besonders in der Gegenwart von Alternaria.
Die CRS ist eine schwere Belastung für die Patienten ( Sinubronchiales Syndrom, massive Polyposis, Corticoid – Bedürftigkeit…) und stellt eine therapeutische Crux dar. Es kann als gesichert gelten, dass den ubiquitär vorkommenden Pilzen eine Schlüsselrolle in der Auslösung der CRS zukommt, insbesondere Alternaria. Die immunologischen Mechanismen konnten in den letzten Jahren großteils erforscht werden und bieten so Aussichten auf neue Therapieansätze, wie z.B. antimykotische Maßnahmen.
Auf das chirurgische Vorgehen haben diese Erkenntnisse bereits Auswirkungen: es ist offenbar weniger wichtig die entzündlich-polypöse Schleimhaut bei NNH-Operationen zu entfernen als das zähe, pathologische Sekret aus wirklich allen Nischen und "entlegenen Winkeln" z.B. durch intraoperative, multiple Spülungen zu beseitigen. Die, die (falsche) Immunantwort auslösende Reaktion wird offenbar primär im Schleim ausgelöst.
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