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Georg Hempel

Universität Münster
Institut für Pharmazeutische & Med. Chemie
Klinische Pharmazie
Hittorfstraße 58-62
48149 Münster
Fon: 0251/83-33334
Fax: 0251/83-32144
E-mail: georg.hempel@uni-muenster.de

Therapeutisches Drug Monitoring ist das Erstellen individueller Dosierungs­empfehlungen durch Berechnungen, basierend auf der Arzneistoffkonzentration in Körperflüssigkeiten. Hintergrund ist, dass man für viele Arzneistoffe – besonders in der antiinfektiven Therapie – für alle Patienten in einem bestimmten Krankheitszustand eine definierte Therapieintensität erreichen möchte, die einerseits ausreichende Wirksamkeit gewährleistet sowie unerwünschte Wirkungen vermeidet. Als Surrogat für die Konzentration am Wirkort wird meistens die Plasmakonzentration gemessen. Für viele Antiinfektiva gibt es häufig bestimmte Maximal- oder Minimalkonzentration, die den therapeutisch angestrebten Bereich definieren. Die Überschreitung einer bestimmten Plasmakonzentration kann – abhängig von Alter und Allgemeinzustand des Patienten – zu schwerwiegenden Toxizitäten führen, während unterhalb einer bestimmten Grenzkonzentration der antiinfektive Effekt nicht mehr gegeben ist.

Maximalkonzentrationen werden durch Dosis und Verteilungsvolumen definiert, während für die Minimalkonzentration (Talspiegel) die individuelle Clearance des Arzneistoffs entscheidend ist. Häufig, z.B. bei Zytostatika, ist auch das Ziel, für jeden Patienten die gleiche area under the curve (AUC) zu erreichen, die durch Dosis und Clearance bestimmt wird. Clearance und Verteilungsvolumen unterliegen einerseits inter- und intraindividuellen Schwankungen, andererseits werden sie durch Covariaten wie Alter, Gewicht, Geschlecht oder Nierenfunktion bestimmt.

Die Bestimmung der inter- und intraindividuellen Variabilität sowie die Identifizierung von Covariaten gelingt am besten durch populationspharmakokinetische Methoden. Im Gegensatz zu den klassischen pharmakokinetischen Verfahren werden in der Populationskinetik nicht Daten der einzelnen Patienten zunächst separat, sondern direkt als Gesamtheit betrachtet und daraus die mittleren Parameter für Clearance und Verteilungsvolumen bestimmt. Außerdem wird die inter- und intraindividuelle Variabilität in Clearance und Verteilungsvolumen ermittelt. Weiterhin bestimmt man den Restfehler, der ein Maß für Messfehler und Fehler in der Dokumentation ist. Da  bei diesem Verfahren wesentlich weniger Parameter als bei der klassischen Auswertung – nämlich nur Populationsmittelwerte für Clearance und Verteilungsvolumen, deren Variabilität sowie der Restfehler – zu bestimmen sind, benötigt man auch viel weniger Messwerte, was die Durchführung pharmakokinetischer Untersuchungen wesentlich erleichtert.

Die Bestimmung der inter- und intraindividuellen Variabilität in den pharmakokinetischen Parametern ist für ein therapeutisches Drug Monitoring essentiell, denn nur wenn die interindividuelle Variabilität größer als die intraindividuelle Variabilität ist, ist eine Dosisindividualisierung auf der Basis von Plasmakonzentrationen sinnvoll. Covariaten können verwendet werden, um die Initialdosis, festzulegen, z.B. die Creatininclearance und das Gewicht bei Aminoglykosiden.

Im nächsten Schritt können dann durch bayesische Verfahren individuelle Vorhersagen für den Patienten erstellt werden. Liegen insgesamt viele Daten vor, reicht ein Messwert, um die Pharmakokinetik bei einem Patienten verlässlich zu bestimmen. Beispiele für die erfolgreiche Anwendung dieser Verfahren finden sich auch bei den Azol-Antimykotika Itraconazol und Voriconazol.